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        【中國科學報】中科院廣州生物醫藥與健康研究院等發現線粒體DNA缺失綜合征鐵死亡病理

          

          本報訊(記者朱漢斌 通訊員黃博純)中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組等首次將高純度3D肝類器官技術應用于遺傳性肝病研究,論證了線粒體DNA缺失綜合征(MDS)疾病發生鐵死亡全新病理,揭示了其臨床肝臟鐵過載的奧秘,并篩選出有效的抑制鐵死亡候選藥物。相關研究近日發表于《先進科學》。

          線粒體是真核生物細胞中最重要的細胞器之一。MDS是由于維持線粒體DNA合成的核基因突變,線粒體DNA含量嚴重減少,導致多組織器官功能障礙的重大疾病,受累器官通常有肝臟、腦、肌肉等。病理表型具有組織特異性,目前已發現至少9種基因突變會導致MDS。

          脫氧鳥苷激酶(DGUOK)是線粒體內合成嘌呤核苷酸的重要的酶,該基因突變是導致肝腦型MDS最常見的遺傳背景因素?;颊叽蠖嘣诔錾笠粋€月內發病,預后極差,通常一年內死于嚴重肝衰竭,除了肝移植,沒有其他有效的治療方法。肝臟作為人體內主要的鐵貯器官,鐵過載時肝臟首當其沖成為鐵毒性攻擊的主要部位。

          然而,DGUOK突變的MDS病人進展出如此迅速且嚴重的肝衰竭的病理機制至今未解釋清楚,更無有效的針對性治療藥物,急需深入研究,探尋有效治療手段。

          為了攻克這一醫學難題,研究人員將病人皮膚成纖維細胞重編程為iPSC,進行CRISPR/Cas9基因修復,保證了遺傳背景的一致性。接著,團隊利用高純度3D肝類器官分化培養技術排除膽管細胞干擾,并結合2D肝樣細胞分化技術,建立了一個更為強大可靠的體外肝臟疾病模型。

          該研究發現,病人肝細胞線粒體DNA缺失導致線粒體功能障礙、腺嘌呤核苷三磷酸合成減少和活性氧大增。病人3D肝類器官和2D肝樣細胞均對鐵沉積導致的鐵死亡更敏感。這一鐵死亡是線粒體與溶酶體的細胞器互作事件:首先線粒體活性氧激增及谷胱甘肽耗竭,繼而核受體共激活因子4介導鐵蛋白在溶酶體中降解,鐵蛋白里的鐵釋放到胞質中,引起脂質過氧化增加,最終導致肝細胞鐵死亡。進一步工作篩選出的谷胱甘肽前體——N—乙酰半胱氨酸(NAC)能顯著抑制病人肝細胞鐵死亡,可作為潛在的候選藥物。

          相關論文信息:http://doi.org/10.1002/advs.202004680 

          《中國科學報》 (2021-03-17 第4版 綜合)

         

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